本学科主要研究方向的进展

    在Hp及其相关疾病的研究、消化道肿瘤发生机制和综合防治研究、慢性肝病的诊治研究和急性胰腺病研究四个方面取得了长足的进步。

（1）Hp及其相关疾病的研究方面：国内最先开展Hp研究，在Hp流行病学、基因多态性与致病性关系、Hp致病机制、Hp耐药机制及对策、Hp疫苗等研究方面处于与国际同行竞争的水平，在国际杂志发表SCI收录论著近20篇，被国际同行引用250次以上。①率先揭示了东西方国家感染的Hp菌株的基因型可能存在着差异的现象，这为Hp不同基因型“流行学说”的建立奠定基础；②提出了Hp感染可诱导慢性胃炎胃粘膜上皮细胞凋亡，阐明了Hp对胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡影响的一些变化规律。首次提供我国人群中感染的Hp耐药率变迁资料，阐明了Hp对克拉霉素耐药的部分机制；③首创多种包含呋喃唑酮的疗效高、相对廉价的根除Hp方案，可在较大程度上克服Hp的耐药问题，得到国际同行肯定；④通过不同国家的对比研究，提出Hp以外的因素在胃粘膜萎缩和肠化的发生中起作用。本研究项目已发表论著20余篇，其中7篇论著被SCI等检索系统收录，被100多篇论著引用，获2003年上海市科技进步二等奖。研究成果对于Hp感染的防治有重要指导意义。⑤在Hp疫苗的研制和开发中，建立了Hp悉尼株感染的C57BL/6小鼠动物模型，以基因工程技术合成尿素酶B亚单位和霍乱毒素B亚单位（CTB）、筛选出粘膜免疫佐剂RU-41749糖蛋白，并用CTB/重组CTB和RU-41749分别加上Hp粗制全菌抗原制成疫苗来免疫预防和治疗小鼠的Hp感染，取得较好免疫效果。由于单个成分抗原的免疫效果有一定的局限性，我们以基因工程技术，克隆、表达并纯化得到了数种Hp成分抗原，除了最早的UreaB，还包括空泡毒素VacA、外膜蛋白Omp27和热休克蛋白HspA等，为疫苗的研制提供了足够的蛋白抗原。首次将一种新型的高效无毒粘膜佐剂寡核苷酸CpG-ODN用于Hp疫苗研制，在动物实验中也取得了较为理想的保护效果。Hp疫苗研制方面先后发表8篇相关论著（SCI收录1篇），并已经申请两项专利技术（一种预防幽门螺杆菌感染的药物制剂、一种幽门螺杆菌空泡毒素抗原的制备方法）。以上研究将为进一步进行Hp 口服疫苗的研究奠定了良好的根基，并为该成果的产业化创造了良好的条件。

本研究方向近5年完成和现正承担的国家级科研项目情况如下表：

（2）消化道肿瘤方面：率先提出某些维生素缺乏与胃癌发生有关，在叶酸对胃癌发生与发展干预的临床和机理研究中，在国内外首次提出人胃癌发生中血浆叶酸水平降低、总基因组甲基化水平降低及癌基因c-myc和c-Ha-ras的低甲基化，且低叶酸伴随甲基化水平的降低；在国际上首次发现，胃癌的主要癌前疾病慢性萎缩性胃炎的血清叶酸水平降低，与萎缩、异型增生呈负相关；国内外首次报道大剂量的叶酸能防治ENNG诱导的犬胃癌的发生，在国际消化病专业杂志排名第2的Gut上发表论著“Interventional study of high dose folic acid in gastric carcinogenesis in beagles”，路透社曾作专题报道。本成果获2005年上海市科技进步一等奖和教育部推荐国家科技进步二等奖。发现选择性COX-2抑制剂尼美舒利对ENNG诱导的大鼠胃癌有预防作用。率先在蒙古沙鼠中，单纯用Hp诱导出胃癌。对胃癌、大肠癌和肝癌表观遗传修饰和MAPK信号传导进行系列研究，创新性提出叶酸治疗慢性萎缩性胃炎及减少胃癌发生的作用机理与DNA甲基化的维持有关；率先以重组正反义DNA甲基化酶（DNA methyltransferase, Dnmt）1转染、和与Dnmt1同分异构结合的单链核酸处理大肠癌细胞，研究甲基化对基因表达的调控；提出一系列新观点，完善了表观遗传修饰理论体系并为肿瘤发生的干预开辟新途径。在包括美国JBC（IF 5.85）、Cancer Lett（IF3.10）和英国的Lancet Oncology（IF7.87）等国际性知名杂志上发表SCI论文19篇，获2005上海市科技进步一等奖和教育部提名国家科技进步二等奖各1项, 出版了国内第一部有关表观遗传修饰的专著《表型遗传修饰与肿瘤》（具体见标志性成果）。

自体荧光光谱检测胃肠道癌肿的研究显示，内镜激光自发荧光诊断图像系统对临床诊断早期胃肠道癌肿有帮助指导活检的重要作用，并可望发现癌前病变。这一系统在国际上还处于临床实验阶段，该项研究在国内尚属首创。我们与复旦大学合作研制，使该项技术诊断胃癌的敏感性和特异性达到更加令人满意的水平，已申请专利4项，获得授权1项，近期将应用于临床诊断。

本研究方向近5年完成和现正承担的国家级科研项目情况如下表：

（3）慢性肝病方面：在肝纤维化非创伤性诊断指标的探讨和有效干预措施的研究中，由我学科牵头在国内外多中心、大样本肝活检（688例）同步临床和血清生化及影像学分析中，证实了肝活检病理组织学与肝纤维化非创伤性检测指标的关系及其诊断价值，建立了肝活检组织病理学炎症分级和纤维化分期与肝纤维化非创伤性检测指标的相关性，并探讨了其诊断肝纤维化的价值以及各指标不一致的分析；并对较公认的肝纤维化血清标志物如透明质酸、层粘素、III型胶原、IV型胶原、转化生长因子b1和基质金属蛋白酶抑制因子-1和相关肝功能考核了其与组织学、临床生化和影像学的相关性及诊断价值；获得了非创伤性诊断指标优势组合的数学判别式，并分析了其对肝纤维化有无、肝硬化有无和肝纤维化轻重的诊断价值，同时对各检测指标的参考值及诊断的不一致性进行了较系统的分析。同时，课题组首次较全面系统地从基础和临床方面研究了氧化苦参碱抗HBV和HCV的作用，从细胞、分子生物学和动物水平以及临床全面系统地研究了氧化苦参碱对肝纤维化的作用机理，观察了氧化苦参碱治疗慢性病毒性肝炎肝纤维化的疗效和安全性，尤其是肝脏组织学的观察及组织学结果用于肝纤维化的疗效评估。获得国家IV类新药证书。课题研究结果对指导肝纤维化发病机理研究、临床非创伤性诊断、预后判断、治疗方案及新药疗效的评估有重要的理论意义和应用价值。已发表论著25篇，其中SCI收录5篇，其中1篇发表于Hepatology（IF 9.79）。

鉴于非病毒性肝病（如脂肪性肝病、自身免疫性肝病）发病率日益增高，学科在国内较早开展该方面的研究，在流行病学调查、发病机制以及诊治方面做出了较突出的贡献。在自身免疫性肝炎的临床和实验研究中，我们根据1999年国际自身免疫性肝炎小组修订的诊断标准和计分系统，筛选出上海地区的I型AIH患者32例，并对其进行临床病理特点分析，就细胞凋亡、遗传易感性等方面进行了研究，旨在阐述我国AIH的临床特点及遗传易感性，为最终提出我国AIH的诊断标准和计分系统作一些准备工作。在建立实验性自身免疫性肝炎动物模型的基础上，探索AIH的治疗新途径。发表相关论文15篇，其中2篇SCI收录。出版专著《自身免疫性肝病基础与临床》。学科增设了自身免疫性肝病专病特色门诊。研究的主要成果获2004年上海市医学科技三等奖和2005年上海市科技进步三等奖。

本研究方向近五年完成和现正承担的国家级及地方重大科研项目情况如下表：